PM: Miks me vananeme?

Sellest, kas surematus on olemas ja kui pikaks võiks inimese elu venitada,  kirjutas Postimehes Tartu Ülikooli rakubioloogia professor Toivo Maimets.

Küllap on selle küsimuse vastu huvi tundnud kõik. Küsimusele vastust otsima ajendab meid nii uudishimu – mis toimub kõikide elusorganismide sees, et vananemise eest kellegi pääsu pole – kui ka lootus, et saadud teadmised võimaldavad vananemisprotsessi pidurdada. Et seda vältida õnnestub, keegi vaevalt loodab.

Kui kaua võiks inimene üldse elada? Arvatakse, et viimase saja tuhande aasta jooksul ei ole maksimaalne võimalik eluiga eriti muutunud ja see võiks olla umbes 125 aastat. Küll on aga muutunud keskmine oodatav eluiga: tänu nakkushaiguste vähenemisele, paremale hügieenile ning antibiootikumide ja vaktsiinide leiutamisele on see ainuüksi viimase saja aasta jooksul pikenenud umbes 27 aasta võrra.

Selleks, et vananemise olemust  mõista, tuleb meil lähemalt uurida, mis toimub meie rakkudes. Inimene sisaldab miljardeid rakke ja nende tegevusest sõltub kõik see, mida me teha suudame – süüa, liikuda, mõelda jne.

Juba tükk aega tagasi on täheldatud, et rakkudel on olemas oma kindel eluiga – võimalik maksimaalne pooldumiste arv. Inimese embrüonaal­seid rakke kultuuris kasvatades poolduvad need  umbes 50 korda, seejärel aga pooldumine peatub ning rakud surevad.

40-aastasel inimesel on samad rakud võimelised poolduma  40 korda ning 80-aastasel vaid 30 korda. Inimesest lühema elueaga loomade rakud on võimelised ka vähem kordi poolduma.

On olemas geneetiline haigus, nn Werneri sündroom, mille puhul inimene vananeb väga kiiresti,  nähes juba teismelisena välja kui vanainimene. Seda haigust põdevate inimeste rakud poolduvad vähem kordi kui tervete omad.

Organismi vananedes toimub rakkudes palju muutusi. Valgud muutuvad üha modifitseeritumaks ja kogunevad DNA muutused, mutatsioonid. Pidevalt väheneb rakkude vastupanuvõime stressile – näiteks temperatuurikõikumisele, kemikaalidele või kiirgusele – ning suureneb rakkude suremise tõenäosus.

Selliste muutuste ühiseks põhjuseks on raku koosseisus olevate makromolekulide kahjustumine superoksiidide ja teiste vabade radikaalidega, mis tekivad raku enda ainevahetuse käigus. Rakud on varustatud mehhanismidega, mis peavad selliste mõjude vastu võitlema, hävitades vabu radikaale ja parandades kahjustatud makromolekule.

Niisugused mehhanismid ei saa aga iial olla täiuslikud ning seetõttu hakkavad mitmesugused muutused aja jooksul kogunema. Nende muutuste hulk saab teatud hetkel kriitiliseks ning põhjustab raku hävimise.

Eri rakkude kaitsemehhanismid töötavad erineva efektiivsusega ning just seetõttu on ka rakkude eluiga niivõrd erinev. Eespool öeldust on selge, et mida aktiivsemad on vabu radikaale hävitavad ning vigastusi parandavad geenid, seda pikem on ka raku eluiga.

Just seetõttu ongi «pika ­eluea geenidena» iseloomustatud näiteks DNA parandamise eest vastutavaid valke kodeerivad geenid ning vabu radikaale hävitavate ensüümide (näiteks superoksiidi dismutaas ja katalaas) geenid. Werneri sündroomi puhul on teada, et patsientidel  kahjustatud geeni WRN produkt on üks neist, mis vastutab rakkudes DNA kahjustuste parandamise eest.

Mida parem on selliste geenide ja nende kodeeritavate valkude töö, seda pikem on ka rakkude eluiga ning seetõttu on suurem  ka tõenäosus, et kogu organism elab kauem.

Lisaks sellisele üldisele «muutuste kogunemise» mehhanismile on veel tähelepanu juhitud spetsiaalsetele struktuuridele kromosoomide otstes – telomeeridele, mis võivad olla seotud raku eluea kontrolliga.

Telomeerid on kindla järjestusega DNA alad, mida sünteesitakse raku pooldumise käigus veidi teistsuguste mehhanismide abil kui raku ülejäänud DNAd. Mulluse Nobeli preemia said just telomeeride uurijad Elizabeth Blackburn, Carol Greider ja Jack Szostak.

Telomeerid kindlustavad kromosoomide stabiilsuse ning selle, et järglastele kanduks üle kogu raku DNA täies pikkuses. Blackburn on kunagi öelnud, et need on justkui saapapaelte plastmassotsad, mille lagunedes hakkavad ka paelad lahti hargnema.

On leitud, et iga raku pooldumisega jäävad telomeerid järjest lühemaks. Võib arvata, et teatud arvu pooldumiste järel on telomeerid nii lühikesed, et ei suuda enam kromosoomide stabiilsust tagada, ning see põhjustabki raku hävingu.

Mitmesugused vähirakud on aga saavutanud surematuse nii, et toodavad suurel hulgal telomeeride sünteesi eest vastutavaid ensüüme ning seetõttu nende telomeerid jagunemiste käigus ei vähene.

See pole aga veel kõik. Peale organismi osaks olevate üksikute rakkude eluea kontrolli näivad olemas olevat ka üldisemad kontrollimehhanismid, mis dikteerivad terve organismi eluiga.

California ülikooli teadlased Javier Apfeld ja Cynthia Kenyo on näidanud, et mõne geeni tegevus võib dikteerida eluea pikkust mitte ainult selle raku jaoks, kus teda toodetakse, vaid ka teistele organismi rakkudele.

Ühes molekulaargeneetikute lemmikobjektis, pisikeses ussis Caenorhabditis elegans on leitud geen daf-2, mille kahjustumise puhul pikeneb organismi eluiga tunduvalt. Sellega kaasneb ka organismi võime taluda paremini stressifaktoreid.

Tegemist on geeniga, mis kontrollib eluiga sel moel, et ei lase rakke jääda väheaktiivsesse puhkeolekusse. California teadlastel õnnestus näidata, et selle geeni produkt mõjutas ka nende naaberrakkude eluea lühenemist, kus daf-2 produkte ei toodetudki.

Seetõttu on põhjust arvata, et peale iga üksiku raku tasemel töötava, eluea pikkust määrava mehhanismi on olemas ka «bioloogiline kell», mis kontrollib organismi kui terviku eluea pikkust.

Ehkki me teame sellise «kella» komponentidest ja tööprintsiipidest alles väga vähe, on põhjust uskuda, et tegu on laialt levinud ja evolutsioonis konserveerunud masinavärgiga. Kõigil neil valkudel, mis on leitud organismi vanust kontrolliva «bioloogilise kella» komponentidena ussil C. elegans,  on olemas  väga sarnased analoogid ka teistes loomades ning inimeseski.

Kas meie praegused teadmised võimaldavad juba eluiga pikendada? Rakkude eluiga pikendada on tegelikult väga lihtne. On teada mitukümmend geeni, mida nimetatakse onkogeenideks,  kuna nad on eriti aktiivsed paljudes kasvajates.

Onkogeenide aktiveerimine rakus likvideerib normaalsed kasvu ja vananemise kontrollimehhanismid ning rakk muutubki surematuks.

Näiteks põhjustavad mõned onkogeenid ülalnimetatud telomeeride aktiivse sünteesi, teised aga rakkude kasvu sõltumatuse keskkonnatingimustest. Tulemuseks on kasvajarakud, mis võivad kultuuris kasvatades lõpmatult kasvada ja järglasi anda.

Iga aasta 11. oktoobril tähistatakse Atlantas Henrietta Lacksi päeva. Tegu on naisega, kes suri noorena, 31-aastaselt emakakaela vähi tõttu. Arstid aga aretasid sellest kasvajast rakuliini, mida kutsutakse Henrietta nime esitähtedest tulenevalt rakuliiniks HeLa ning mis on saanud järgnevate aastakümnete jooksul väga oluliseks vähi, aidsi, lastehalvatuse ja mitme teise haiguse uuringul ja ravil.

Seda rakuliini kasvatatakse sadades laborites üle maailma ning seetõttu on võimalik ka eri laborites saadud uurimistulemusi omavahel võrrelda. Praegu maailmas kasvatatavate HeLa rakkude hulk ületab kindlasti suuresti originaali oma.

Nõnda võibki öelda, et Henrietta Lacks – vähemalt rakulisel tasemel – on muudetud surematuks. Kindlasti pakub selline surematus huvi näiteks neile religioossetele õpetlastele, kes usuvad, et inimene võibki koosneda ühestainsast rakust, millel on olemas oma unikaalne geenikombinatsioon.

Rakust, mis ei tunne valu, millel pole eneseteadvust ega sotsiaalseid sidemeid – näiteks viljastatud munarakust. Enamik teadlasi arvab küll õnneks teisiti ning seetõttu ei ole ikkagi saavutatud inimese surematust.

Normaalsete rakkude surelikkus ja kasvajarakkude surematus väljendab üht olulist vananemise paradoksi. Surematud rakud tekitavad organismis vähkkasvajaid, mis põhjustavad organismi kui terviku õige kiire surma.

Tervikliku organismi eelduseks on rakkude kooskõlastatud tegevus ja  paljunemine. Kooskõla saavutamise hinnaks on aga rakkude surelikkus – seetõttu ka kogu organismi eluea lõplik pikkus.

Ka sellest paradoksist on loodus leidnud väljapääsu: kogu geneetiline informatsioon antakse DNA kujul edasi järglastele, kes ehkki ise pidevalt vananedes, hoolitsevad selle informatsiooni püsimise eest ning kannavad seda edasi läbi uute põlvkondade. Surematus on olemas – selle kandjaks on meie lapsed.